Dy Gabriele Bedini
L’infezione umana da SARS-CoV-2 è caratterizzata dal fatto che alcuni pazienti sviluppano un’ampia risposta immunitaria innata associata a una tempesta di citochine e una sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Questa condizione è anche caratterizzata da uno stato redox alterato, quindi un danno ossidativo e la morte cellulare.
Durante una tempesta di citochine indotta da virus, la flessibilità metabolica è compromessa a causa dell’aumento dei livelli di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e delle specie reattive dell’azoto (RNS) che danneggiano i tessuti e sottoregolano o inattivano molti enzimi del metabolismo centrale, compreso il complesso piruvato deidrogenasi (PDC). Ciò porta a una crisi energetica e redox che riduce la proliferazione delle cellule B e T e si traduce in una maggiore produzione di citochine e morte cellulare. Pertanto le terapie che aumentano i livelli di (R)-beta-idrossibutirrato (R-BHB), come la dieta chetogenica o il consumo di chetoni esogeni, dovrebbero ripristinare il metabolismo energetico alterato e lo stato redox (R-BHB attiva la segnalazione antinfiammatoria GPR109A e inibisce l’inflammasoma NLRP3 e le deacetilasi istoniche).
Si ipotizza quindi che una dieta con caratteristiche chetogeniche insieme alla supplementazione di chetoni esogeni, somministrata ai primi segni di distress respiratorio aumenti il metabolismo mitocondriale “bypassando” il blocco al PDC.
Sappiamo che SARS-CoV-2 infetta molti tipi di cellule, in particolar modo le cellule epiteliali alveolari di tipo II (AEC II) nei polmoni, infatti l’infezione da SARS-CoV-2 si manifesta particolarmente in una sindrome respiratoria. AEC II ha un elevato fabbisogno energetico e fa molto affidamento sull’ossidazione degli acidi grassi per la produzione di energia. Pertanto, la perdita parziale di queste funzioni durante l’infezione facilita la diffusione virale: interrompe la risposta immunitaria e la riparazione dei tessuti.
Quasi tutte le cellule nucleate, incluse le cellule AEC II, possono riconoscere la presenza di virus e avviare una risposta immunitaria innata per reclutare cellule fagocitiche nella sede dell’infezione. In una tempesta di citochine, il numero di cellule come macrofagi e neutrofili aumenta insieme ai livelli di citochine pro-infiammatorie, mentre diminuisce il numero di linfociti B e T che sono mediatori della risposta immunitaria adattativa. Ciò si traduce in una mancata eliminazione del virus e facilita un ciclo di feedback positivo che aumenta il numero di cellule dell’immunità innata le quali secernono ulteriori citochine. Questa tempesta di citochine emerge come uno dei principali responsabili della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), disfunzione multiorgano e morte del paziente in CoViD-19.
La figura 1 mostra i meccanismi che portano alla sindrome da distress respiratorio acuto e alla mortalità a seguito di infezione da SARS-CoV-2. Mentre la figura 2 riassume i meccanismi proposti e decorso temporale dell’infezione da SARS-CoV-2 quando si utilizza una terapia metabolica a base di chetoni.
Inoltre, l’iperattivazione dei macrofagi M1 con un fenotipo pro-infiammatorio, che è legato alla glicolisi aerobica, porta al reclutamento di monociti, neutrofili e piastrine dal sangue circolante e svolge un ruolo cruciale nella trombo-infiammazione (come recentemente dimostrato) attraverso la formazione di trappole extracellulari di neutrofili e aggregati piastrinici monociti, che potrebbero essere responsabili della coagulazione intravascolare disseminata CID che caratterizza la CoViD-19.
La modulazione della disponibilità di glucosio per i macrofagi M1 attivati mediante una dieta chetogenica eucalorica (EKD) potrebbe rappresentare un possibile strumento metabolico per ridurre la produzione di ATP dalla glicolisi aerobica nel fenotipo del macrofago M1 durante la fase essudativa. Questo approccio potrebbe ridurre la sovrapproduzione di citochine e, di conseguenza, l’accumulo di neutrofili, monociti e piastrine dal sangue. In secondo luogo, una EKD potrebbe essere vantaggiosa per il metabolismo dei macrofagi M2 antinfiammatori perché queste cellule esprimono prevalentemente enzimi di fosforilazione ossidativa e sono meglio alimentate dall’ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri. Una EKD potrebbe garantire la disponibilità di acidi grassi liberi, che sono un rifornimento ottimale di “carburante” per queste cellule. In fine, la EKD potrebbe anche ridurre la formazione di lattato da parte dei macrofagi dovuta alla glicolisi, in maniera tale da favorire la produzione di INF-I (poiché questa sarebbe inibita da un’eccessiva produzione di lattato).
Da un punto di vista metabolico, l’attivazione del fenotipo M1 induce uno spostamento metabolico nella produzione di adenosin trifosfato (ATP) da OXPHOS alla glicolisi aerobica (effetto Warburg). L’attività del ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA) è ridotta; mentre la produzione di lattato è aumentata in presenza di ipossia, sovraccarico di glucosio o da entrambe le condizioni.
Ipotizziamo quindi che una dieta chetogenica eucalorica (EKD), riducendo l’apporto orale dietetico di glucosio, possa favorire il processo antinfiammatorio attraverso la modulazione del metabolismo immunitario.
La modulazione metabolica indotta da una dieta chetogenica (KD) può influenzare i seguenti quattro bersagli: inibizione dei macrofagi M1, attivazione dei macrofagi M2, disinibizione della produzione di IFN-I indotta dalla sovrapproduzione di lattato e diminuzione della sintesi del virus nelle cellule.
La riduzione dell’assorbimento del glucosio da parte dei macrofagi M1 rappresenta l’obiettivo principale del trattamento metabolico dei CSS, perché la glicolisi aerobica è il modo principale con cui l’ATP viene prodotto nei macrofagi M1 attivati e consente a questi di svolgere funzioni effettrici, come la produzione di citochine infiammatorie.
Una EKD potrebbe ridurre la disponibilità di glucosio per la glicolisi aerobica (effetto simile a Warburg) nei macrofagi M1. Infatti, L’obiettivo principale di questo approccio sarebbe quello di inibire l’iperattivazione dei fagociti M1, che provoca la sovrapproduzione di citochine pro-infiammatorie (IFN-γ, TNF-α e IL-1 β), portando a un accumulo eccessivo di monociti, neutrofili e piastrine dal sangue. Nello stesso tempo la EKD potrebbe anche essere vantaggiosa per il metabolismo antinfiammatorio dei macrofagi M2, perché queste cellule sono alimentate al meglio dall’ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri. Le cellule M2 (antinfiammatorie) derivate da cellule M1, compaiono infatti nella fase di riabilitazione di ALI / ARDS e limitano le citochine pro-infiammatorie nello spazio alveolare attraverso la produzione di citochine antinfiammatorie (IL-10 e IL-1).
Un’ultima ipotesi metabolica nel trattamento della CoViD-19 emerge da un recente studio in vitro della proteomica delle cellule ospiti infettate da SARS-CoV-2, che mirava a rilevare potenziali bersagli terapeutici. È stato osservato che mirando alla glicolisi con l’inibitore della glicolisi deossi-d-glucosio (un inibitore dell’esochinasi efficace contro altri virus coltivati) la replicazione di SARS-CoV-2 è stata inibita. Poiché gli agenti che riducono l’attività della glicolisi potrebbero essere potenziali agenti terapeutici per il trattamento della CoViD-19, un effetto antiglicolitico simile potrebbe essere ottenuto mediante KD, i cui possibili risvolti sono riassunti nella tabella sottostante.
Per di più, nei pazienti obesi affetti da CoViD-19, potrebbe essere utilizzato anche una KD ipocalorica, considerando i vari modelli terapeutici dietetici descritti in letteratura. Infatti, il termine dieta chetogenica descrive una varietà di diete di composizione variabile di macronutrienti come grassi e proteine ma estremamente povere di carboidrati.
Le EKD sono clinicamente impiegate nel trattamento di altre malattie. Molte di queste malattie presentano disfunzioni metaboliche sottostanti e infiammazioni croniche che sono state collegate a uno stato di iperglicemia. Esiste un consenso sul fatto che la chetosi protegga i tessuti sani dallo stress ossidativo diminuendo contemporaneamente la produzione di ROS e aumentando la capacità antiossidante endogena. Ma una KD minimizza anche i picchi di glucosio nel sangue e riduce i marker infiammatori circolanti. Innalzando di idrossibutirrato, la KD è in grado di attivare il recettore 2 dell’acido idrossicarbossilico (un recettore accoppiato a proteine G) il quale inibisce il fattore nucleare-KB nei macrofagi.
Sebbene le KD a basso apporto calorico e le KD a bassissimo apporto calorico siano usati principalmente nel trattamento dell’obesità, la restrizione dei carboidrati rappresenta anche lo strumento più importante nella gestione del diabete ed iperglicemia. Le KD offrono in tal senso dei benefici. Nelle unità di terapia intensiva (ICU), esiste una stretta relazione tra glicemia al momento del ricovero e mortalità, non solo nei pazienti con diabete di tipo 2 ma anche in quelli senza una storia di diabete mellito.
Secondo la letteratura, le diete iperlipidiche, anche se non chetogeniche, potrebbero essere benefiche nei pazienti in terapia intensiva sottoposti a ventilazione artificiale e potrebbero anche migliorare l’insufficienza respiratoria.
Anche il cambiamento del metabolismo dell’ospite, in particolare il cambiamento dello stato metabolico (da quello glicolitico dipendente dai carboidrati a uno stato chetogenico) deve essere preso in considerazione in quanto può influenzare la replicazione virale. così come va considerato anche l’impatto del digiuno intermittente (IF) nell’attivazione dello switch metabolico insieme all’integrazione con trigliceridi a catena media (MCT) come l’acido laurico, nel reprimere la formazione dell’involucro virale e la replicazione del virus stesso. Infatti, si ritiene che la combinazione di IF e una dieta chetogenica ricca di MCT funzioni come misura profilattica per le persone sane e terapia aggiuntiva per le persone infette: un regime dietetico di colazione chetogenica insieme all’integrazione con due dosi di MCT ricchi di acido laurico a colazione e pranzo, seguita da 8-12 ore IF, potrebbe essere una potenziale strategia profilattica e terapia adiuvante per combattere le infezioni da SARS-CoV-2.
I dati preliminari iniziali, utilizzando lo studio osservazionale ecologico progettato a livello globale, suggeriscono un ruolo delle assunzioni dietetiche e dello stato nutrizionale nel favorire o sfavorire l’ambiente corporeo necessario per la crescita e la replicazione virale ed indicano l’importanza dei fattori dietetici nella battaglia contro l’infezione pandemica.
È interessante notare che sono state proposte modifiche dietetiche, tra cui digiuno e restrizioni caloriche, come uno degli approcci per alterare le vie metaboliche.
Tale cambiamento metabolico mediante l’esecuzione di uno speciale schema alimentare e di esercizio è una strategia consolidata che influenza il metabolismo dell’ospite e può portare a migliorare le condizioni di salute. Questo è un approccio terapeutico e profilattico molto sicuro che può essere facilmente seguito da un’ampia gamma di individui anche con comorbilità variabili.
REFERENZE:
Oxid Med Cell Longev. 2020; 2020: 6401341.Published online 2020 Sep 9. doi:
10.1155/2020/6401341PMCID: PMC7519203PMID: 33014275COVID-19:
Proposing a Ketone-Based Metabolic Therapy as a Treatment to Blunt the Cytokine Storm
Patrick C. Bradshaw, 1 William A. Seeds, 2 Alexandra C. Miller, 3 , 4 Vikrant R. Mahajan, 5 and William M. Curtis 1
Nutrition. 2020 November-December; 79: 110967.Published online 2020 Aug 10. doi: 10.1016/j.nut.2020.110967PMCID: PMC7416786PMID: 32942131
Induction of ketosis as a potential therapeutic option to limit hyperglycemia and prevent cytokine storm in COVID-19
Samir Giuseppe Sukkar, M.D.a,⁎ and Matteo Bassetti, M.D., Ph.D.b
Ann Nutr Metab. 2020 Sep 18 : 1–7.Published online 2020 Sep 18. doi: 10.1159/000510508PMCID: PMC7573915PMID: 32950986
Switching Host Metabolism as an Approach to Dampen SARS-CoV-2 Infection
Sameh Soliman,a MoezAlIslam E. Faris,b,* Zakaria Ratemi,c and Rabih Halwanid
