Por Gabriele Bedini
Humana por SARS-CoV-2 se caracteriza por el hecho de que algunos pacientes desarrollan una amplia respuesta inmunitaria innata asociada con una tormenta de citoquinas y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Esta condición también se caracteriza por un estado redox alterado, por lo tanto, daño oxidativo y muerte celular.
Durante una tormenta de citocinas inducida por virus, la flexibilidad metabólica se ve afectada debido al aumento de los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) que dañan los tejidos y regulan a la baja o inactivan muchas enzimas del metabolismo central, incluido el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC). Esto conduce a una crisis energética y redox que reduce la proliferación de células B y T y da como resultado una mayor producción de citoquinas y muerte celular. Por lo tanto, las terapias que aumentan los niveles de (R)-beta-hidroxibutirato (R-BHB), como la dieta cetogénica o el consumo de cetonas exógenas, deberían restaurar el metabolismo energético deteriorado y el estado redox (R-BHB activa la señalización antiinflamatoria GPR109A y inhibe el inflamasoma NLRP3 y las histonas desacetilasas).
Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que una dieta con características cetogénicas junto con la suplementación de cetonas exógenas, administrada ante los primeros signos de dificultad respiratoria, aumenta el metabolismo mitocondrial “pasando por alto” el bloqueo del PDC.
Sabemos que el SARS-CoV-2 infecta muchos tipos de células, particularmente las células epiteliales alveolares tipo II (AEC II) en los pulmones, de hecho, la infección por SARS-CoV-2 ocurre particularmente en un síndrome respiratorio. AEC II tiene un alto requerimiento de energía y depende en gran medida de la oxidación de ácidos grasos para la producción de energía. Por lo tanto, la pérdida parcial de estas funciones durante la infección facilita la propagación viral: interrumpe la respuesta inmune y la reparación de tejidos.
Casi todas las células nucleadas, incluidas las células AEC II, pueden reconocer la presencia de virus e iniciar una respuesta inmunitaria innata para reclutar células fagocíticas en el lugar de la infección. En una tormenta de citocinas, el número de células como macrófagos y neutrófilos aumenta junto con los niveles de citocinas proinflamatorias, mientras que disminuye el número de linfocitos B y T que son mediadores de la respuesta inmune adaptativa. Esto da como resultado una no eliminación del virus y facilita un ciclo de retroalimentación positiva que aumenta el número de células de inmunidad innata que secretan citoquinas adicionales. Esta tormenta de citocinas surge como un importante culpable del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la disfunción multiorgánica y la muerte del paciente en CoViD-19.
La Figura 1 muestra los mecanismos que conducen al síndrome de dificultad respiratoria aguda y la mortalidad después de la infección por SARS-CoV-2. Mientras que la Figura 2 resume los mecanismos propuestos y el curso temporal de la infección por SARS-CoV-2 cuando se usa una terapia metabólica basada en cetonas.
Además, la hiperactivación de los macrófagos M1 con un fenotipo proinflamatorio, que está relacionado con la glucólisis aeróbica, conduce al reclutamiento de monocitos, neutrófilos y plaquetas de la sangre circulante y juega un papel crucial en la inflamación del trombo (como se demostró recientemente) a través de la formación de trampas extracelulares de neutrófilos y agregados de plaquetas de monocitos, que podrían ser responsables de la coagulación intravascular diseminada CID que caracteriza a CoViD-19.
La modulación de la disponibilidad de glucosa para macrófagos M1 activados a través de una dieta cetogénica eucalórica (EKD) podría representar una posible herramienta metabólica para reducir la producción de ATP a partir de la glucólisis aeróbica en el fenotipo de macrófagos M1 durante la fase exudativa. Este enfoque podría reducir la sobreproducción de citoquinas y, en consecuencia, la acumulación de neutrófilos, monocitos y plaquetas de la sangre. En segundo lugar, una EKD podría ser beneficiosa para el metabolismo de los macrófagos M2 antiinflamatorios porque estas células expresan predominantemente enzimas de fosforilación oxidativa y están mejor alimentadas por la oxidación de ácidos grasos en las mitocondrias. Un EKD podría garantizar la disponibilidad de ácidos grasos libres, que son un suministro óptimo de “combustible” para estas células. Finalmente, EKD también podría reducir la formación de lactato por parte de los macrófagos debido a la glucólisis, de tal forma que favorecería la producción de INF-I (ya que esta sería inhibida por una producción excesiva de lactato).
Desde un punto de vista metabólico, la activación del fenotipo M1 induce un cambio metabólico en la producción de trifosfato de adenosina (ATP) de OXPHOS a glucólisis aeróbica (efecto Warburg). La actividad del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) se reduce; mientras que la producción de lactato aumenta en presencia de hipoxia, sobrecarga de glucosa o ambas.
Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que una dieta cetogénica eucalórica (EKD), que reduce la ingesta oral de glucosa en la dieta, puede favorecer el proceso antiinflamatorio a través de la modulación del metabolismo inmunológico.
La modulación metabólica inducida por una dieta cetogénica (KD) puede afectar los siguientes cuatro objetivos: inhibición de macrófagos M1 , activación de macrófagos M2 , desinhibición de la producción de IFN-I inducida por la sobreproducción de lactato y disminución de la síntesis de virus en las células.
La reducción de la captación de glucosa por parte de los macrófagos M1 representa el objetivo principal del tratamiento metabólico del SSC, ya que la glucólisis aeróbica es la principal forma en que se produce ATP en los macrófagos M1 activados y les permite realizar funciones efectoras, como la producción de citoquinas inflamatorias.
Un EKD podría reducir la disponibilidad de glucosa para la glucólisis aeróbica (efecto similar a Warburg ) en los macrófagos M1 . De hecho, el principal objetivo de este enfoque sería inhibir la hiperactivación de los fagocitos M1, que provoca la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias ( IFN-γ, TNF-α e IL-1 β ), lo que conduce a una acumulación excesiva de monocitos, neutrófilos y plaquetas de la sangre. Al mismo tiempo, la EKD también podría ser beneficiosa para el metabolismo antiinflamatorio de los macrófagos M2, ya que estas células se alimentan mejor de la oxidación de los ácidos grasos en las mitocondrias. Las células M2 (antiinflamatorias) derivadas de las células M1, de hecho aparecen en la fase de rehabilitación de ALI / ARDS y limitan las citoquinas proinflamatorias en el espacio alveolar a través de la producción de citoquinas antiinflamatorias ( IL-10 e IL-1 ) .
Una hipótesis metabólica final en el tratamiento de CoViD-19 surge de un reciente estudio de proteómica in vitro de células huésped infectadas con SARS-CoV-2, cuyo objetivo era detectar posibles objetivos terapéuticos. Se observó que al dirigirse a la glucólisis con el inhibidor de la glucólisis desoxi-d-glucosa (un inhibidor de la hexoquinasa eficaz contra otros virus cultivados) se inhibía la replicación del SARS-CoV-2. Dado que los agentes que reducen la actividad de la glucólisis podrían ser agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de CoViD-19, KD podría lograr un efecto antiglucolítico similar, cuyas posibles implicaciones se resumen en la siguiente tabla.
What is more, in obese patients with CoViD-19, a low-calorie KD could also be used, considering the various therapeutic dietary patterns described in the literature. De hecho, el término dieta cetogénica describe una variedad de dietas con una composición variable de macronutrientes, como grasas y proteínas, pero extremadamente bajas en carbohidratos.
Los EKD se utilizan clínicamente en el tratamiento de otras enfermedades. Muchas de estas enfermedades tienen disfunciones metabólicas subyacentes e inflamación crónica que se han relacionado con un estado de hiperglucemia. Existe un consenso de que la cetosis protege los tejidos sanos del estrés oxidativo al disminuir simultáneamente la producción de ROS y aumentar la capacidad antioxidante endógena. Pero una KD también minimiza los picos de glucosa en sangre y reduce los marcadores inflamatorios circulantes. Al aumentar el hidroxibutirato, la KD puede activar el receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico (un receptor acoplado a proteína G) que inhibe el factor nuclear KB en los macrófagos.
Aunque la KD baja en calorías y la KD muy baja en calorías se usan principalmente en el tratamiento de la obesidad, la restricción de carbohidratos también es la herramienta más importante en el control de la diabetes y la hiperglucemia. Los KD ofrecen ventajas en este sentido . En las unidades de cuidados intensivos (UCI), existe una estrecha relación entre la glucosa al ingreso y la mortalidad, no solo en pacientes con diabetes tipo 2 sino también en aquellos sin antecedentes de diabetes mellitus.
Según la literatura, las dietas hiperlipídicas, aunque no cetogénicas, podrían ser beneficiosas en pacientes de UCI sometidos a ventilación artificial y también podrían mejorar la insuficiencia respiratoria.
También se debe considerar el cambio en el metabolismo del huésped, en particular el cambio en el estado metabólico (de un estado glucolítico dependiente de carbohidratos a un estado cetogénico), ya que puede afectar la replicación viral. así como el impacto del ayuno intermitente ( AI ) en la activación del interruptor metabólico junto con la integración con triglicéridos de cadena media ( MCT ) como el ácido láurico, en la represión de la formación de la envoltura viral y la replicación del propio virus. De hecho, se cree que la combinación de IF y una dieta cetogénica rica en MCT funciona como una medida profiláctica para personas sanas y una terapia complementaria para personas infectadas: un régimen de dieta cetogénica de desayuno junto con dos dosis de MCT ricos en ácido. láurico en el desayuno y el almuerzo, seguido de 8-12 horas IF , podría ser una posible estrategia profiláctica y terapia adyuvante para combatir las infecciones por SARS-CoV- 2.
Los datos preliminares iniciales, utilizando el estudio observacional ecológico diseñado a nivel mundial, sugieren un papel de la ingesta dietética y el estado nutricional para favorecer o perjudicar el entorno corporal necesario para el crecimiento y la replicación viral e indican la importancia de los factores dietéticos en la batalla contra la infección pandémica.
Curiosamente, las modificaciones dietéticas, incluido el ayuno y las restricciones calóricas, se han propuesto como uno de los enfoques para alterar las vías metabólicas.
Tal cambio metabólico al llevar a cabo una dieta especial y un patrón de ejercicio es una estrategia establecida que influye en el metabolismo del huésped y puede conducir a mejores condiciones de salud. Este es un enfoque terapéutico y profiláctico muy seguro que puede ser seguido fácilmente por una amplia gama de personas, incluso con diversas comorbilidades.
REFERENCIAS:
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